Oral film formulations: A new frontier in high-end innovative preparations.

On the vast stage of healthcare, every technological innovation is accompanied by a profound commitment to human well-being.

Traditional methods of drug administration, though tried and tested over the years, are increasingly revealing their limitations in modern society: patients who struggle to swallow face frustration with capsules and tablets, children and the elderly often grapple with issues of memory that lead to missed or incorrect dosages, and there is a growing demand for convenience and immediacy in medication delivery.Amidst this backdrop, oral thin film technology emerges like a refreshing breeze, ushering in a quiet revolution in the pharmaceutical field.

Oral dissolvable films, this innovative form of drug delivery, has completely transformed our traditional understanding of “taking medication.” It discards the cumbersome need for water, eliminates dependence on the digestive system, and seamlessly integrates into our lives with an unprecedented lightness.

Imagine this: with just a gentle application, the medication swiftly dissolves in the mouth, crossing the mucosal barrier to reach the bloodstream. This not only significantly enhances delivery efficiency but also provides unprecedented convenience and safety for a wide range of patients, particularly vulnerable populations such as children, the elderly, and those with swallowing difficulties.

一、什么是口膜？

口膜，被形象地称为“口腔里的邮票”，是一种将药物溶解或分散在聚合物载体中形成的单层薄膜产品。口膜制剂的作用机制主要基于口腔黏膜的丰富血管网络和快速吸收能力。

当药物通过口膜给药后，它能够直接接触到黏膜下的血管，避免了经过胃肠道的消化和吸收过程。此外，口腔黏膜上皮细胞之间的间隙较大，有助于药物分子的扩散和渗透。这种给药方式还能够减少药物在肝脏中的代谢，从而降低药物的毒性和副作用。

2020年版《中华人民共和国药典》中将膜剂定义为原料药与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服和黏膜用。

口腔膜剂根据使用和吸收位置也可分为口溶膜(oral film)、口颊膜(buccal film)和舌下膜(sublingual film)[1]。

目前国内外对口溶膜的名称暂不统一，国外常见的包括oral film 、oral thinfilm(OTF)、orodispersible films(ODF)等；国内已批准上市的口溶膜英文名通常为oral solu-ble film。

口膜主要分为三种类型：舌下膜、口颊膜和口溶膜。这三种口腔膜剂在药物吸收方面有着本质的区别。

Oral film formulations: A new frontier in high-end innovative preparations.

其中，舌下膜和口颊膜通过特定的黏膜吸收，能有效避免药物在胃肠道的降解及肝脏的首过效应，提高生物利用度。而口溶膜则主要通过胃肠道吸收，属于口服固体制剂的一种。

二、核心优势

1、快速吸收与生物利用度

快速吸收

口膜制剂通过口腔黏膜直接进入血液循环，避免了肠道的消化吸收过程和肝脏的首过效应，因此药物可以更迅速地达到治疗浓度。研究表明，许多药物通过口腔黏膜给药后，其血浆峰浓度(Cmax)出现的时间明显早于传统口服给药。

提高生物利用度

由于绕过了肠道和肝脏的代谢，许多药物的生物利用度在口膜给药时得到了显著提高。例如，一项针对荷尔蒙替代疗法的研究指出，通过颊膜给药的雌二醇比口服给药有更高的生物利用度。以雌二醇为例，研究显示其口膜制剂的生物利用度可高达50%-80%，而口服途径的生物利用度通常低于10%。

2、避免首过效应

首过效应指的是药物在通过肝脏之前已经被部分代谢，导致实际进入全身循环的药物量减少。口膜制剂能够减少或避免这种效应，从而提高了药物的整体效率。

3、便于使用，提升依从性 口膜制剂通常设计为膜片或者贴剂等形式，使用方便，口膜的即用性和无水服用特性显著提升了患者用药的便利性，特别是对于儿童、老人及有吞咽困难的患者而言。

例如，孟鲁司特钠口溶膜是国内首个上市的孟鲁司特钠口溶膜制剂，这一新剂型的上市，给哮喘患儿提供了新的、更加便捷的用药方式，有效解决了儿童服药难的问题。

4、精准剂量与减少副作用 口溶膜的生产采用精密的制造工艺，确保每片含有准确的药物剂量，减少因患者自行分割药片导致的剂量误差。

这对于需要严格控制剂量的药物尤为重要，比如2020年5月，FDA批准由日本住友制药美国子公司（SunovionPharmaceuticals Inc）开发的盐酸阿扑吗啡舌下膜剂Kynmobi上市，用于帕金森病患者关闭期（OFF）事件的急性治疗。

作为第一个快速、按需治疗帕金森病OFF事件舌下疗法的Kynmobi，在舌下快速溶解、按需治疗OFF事件，15分钟起效、30分钟显著改善症状，每天可使用多达5次，能帮助患者迅速改善受损的运动，并根据具体需求控制他们的运动症状。

5、使用范围广泛

口溶膜技术不仅限于小分子药物，也适用于肽类药物、疫苗等大分子物质的递送，展示了其在多类型药物递送上的潜力。例如，正在研发中的胰岛素口膜制剂，旨在为糖尿病患者提供无针且便捷的血糖控制方案。

6、创新治疗领域的应用 口溶膜技术在精神健康、神经退行性疾病、激素替代治疗等领域展现出巨大潜力。例如，阿立哌唑口溶膜用于精神分裂症和双相情感障碍的维持治疗，其快速溶解特性有助于提高患者在紧急情况下的治疗响应率，从而更好地控制病情波动。

另外，精神疾病类的患者普遍存在“藏药”和“吐药”的习惯，患者自己并不认为自己有疾病，因此对吃药具有本能的抵抗。而口溶膜剂型却可以很好的解决这一问题：在口腔内迅速溶解，即使患者藏药，也无法像片剂和胶囊那样再次取出，而催吐也无法彻底将药物吐出。

三、已上市的口溶膜剂产品及未来市场预测

据药融云的数据显示，全球已批准上市了多款口溶膜产品。国外上市的口腔膜剂，适应症集中在精神、神经、镇痛、男性勃起功能障碍等。 FDA批准的口腔膜剂涉及适应症较多，如2010年FDA批准的口溶膜处方药昂丹司琼，可用于预防术后和放疗诱导的恶心和呕吐以及因接受中至高致吐性肿瘤化疗方案治疗所引起的恶心和呕吐；2019年FDA批准、被授予“孤儿药”的利鲁唑口溶膜，可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），俗称“渐冻人”症，另外还有氯巴占、酮洛芬等[3]。

另外还有镇痛类的枸橼酸芬太尼口腔膜(film/buccal)、盐酸丁丙诺啡口腔膜(film/buccal)，精神障碍类盐酸丁丙诺啡/盐酸纳洛酮舌下膜(film/sub-lingual)等。

欧盟批准上市多为口腔崩解膜，活性成分包括昂丹司琼、利培酮、奥氮平、盐酸多奈哌齐、枸橼酸西地那非、佐米曲坦、苯甲酸利扎曲坦等，其中德国的口腔膜剂发展迅猛，批准的膜剂在精神神经领域较为集中，例如利培酮口腔膜剂(orodispersible film)、盐酸多奈哌齐口腔膜剂(orodispersible film)等。

日本也上市了多款口溶膜产品，如治疗精神分裂症的奥氮平（Olanzaran），治疗勃起功能障碍的枸橼酸西地那非（Xybilun），治疗高血糖的伏格列波糖等。另外，日本上市的盐酸多奈哌齐有3个规格(3、5和10mg)，主要辅料包括三氯蔗糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇 400、L-薄荷醇等[6]，其中3mg和5mg规格的长短边、厚度基本相同(长边20mm、短边14mm、厚度70-90μm)，而10mg规格的膜剂略厚(90-110μm)。

德国与日本上市的部分精神类口腔膜剂

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报告显示，口溶膜剂在国内从2020年起发展加速，获批品种达8个，涉及企业主要为齐鲁制药、恒瑞医药、江苏豪森及华润紫竹药业，其中齐鲁制药相关上市药品数达5个。

其中，奥氮平口溶膜用于治疗神经分裂症，作用靶点5-HT2、DRD1、DRD2、DRD3、DRD4。原研厂商为礼来，2000年7月在我国获批上市，后成为抗精神分裂症的临床一线治疗药物。

截至目前，共2家企业获得生产批文，分别为豪森药业、齐鲁制药。奥氮平口溶膜属于医保乙类药物，被纳入集中采购，齐鲁制药成功中标，5mg规格中选价格为129.67元、10mg规格中选价格110.22元，降幅均超过66%。

报告显示，奥氮平口溶膜2022年在医院终端市场的销售规模为2718.50万元，同比增长751.92%，药店端则为166.39万元，同比增长329.85%。

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根据Morder Intelligence报告显示，口膜制剂市场规模预计到2024年为30.1亿美元，预计到2029年将达到47.5亿美元，在预测期内（2024-2029年）复合年增长率为9.56%。其中，亚太地区市场增长速度最快。

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四、口膜制剂：创新的突破口

相较于药物分子创新所需的巨额资金投入与漫长研发周期，剂型创新在成本效益上展现出显著优势。据分析报告显示，新剂型研发成本较低，且周期通常仅为新化合物药物的一半，约为5年。

数据来源：闻晓光et al.,

尽管新剂型与新化合物药物的市场监测期相近，但其依托于现有化合物的改良，凭借制剂生产加工工艺的技术门槛，仍能构建强大的市场竞争力。这一门槛不仅超越了专利保护的局限，而且通过优化给药方式，提升药物品质，延长市场生命周期，使新型制剂在市场独占期内的表现足以媲美全新药物。

五、政策支持与市场增长

2021年底国家发改委联合科技部、商务部和国家卫健委等9个部分联合印发了《十四五医药工业发展规划》，其中直接将口溶膜作为了医药产业化技术公关工程之一，足可以看出国家对口溶膜产品的政策支持。随着人口老龄化不断加剧，对安全无障碍给药方式的需求会日益增加，市场直接推动OTF市场的增长。

口溶膜技术作为医药行业的创新突破，不仅提供了一种新的给药方式，还为药物研发和市场带来了新的机遇。随着技术的成熟和市场的扩大，预计未来几年口溶膜将在医药行业中占据更加重要的地位。

六、口膜制剂开发中的关键点

1、生产工艺 自口腔薄膜应用诞生之日起，溶剂浇铸法便稳居其制备方法的宝座。这种方法以工艺简单、成本低廉著称，成为将口腔薄膜用于临床的最实用手段。

然而，随着科技的发展，新技术如热熔挤出法、静电纺丝法和打印法等逐渐崭露头角，它们不仅弥补了溶剂浇铸法的不足，还进一步提升了口腔薄膜的性能。

溶剂浇铸法

溶剂浇铸法(solvent casting)是经典的口腔薄膜制备方法。通过将成膜材料、活性成分和其他辅料溶解或分散于水中，然后浇铸成膜。这种方法工艺简单，成本较低，适合临床使用。然而它也有缺点，比如使用大量有机溶剂可能对健康和环境造成影响，且有机溶剂残留可能导致膜结构不良变化，影响药物溶出度和安全性。

热熔挤出法

热熔挤出法（Hot-melt Extrusion）是一种创新的口腔薄膜制备技术。它将原辅料混合物在高温下熔融后挤出成膜，避免了有机溶剂的使用，制造过程快速，无需干燥，含量均一度高。

但是，它要求药物和辅料能够耐高温，不适用于热敏感药物，且设备复杂，需要精细的操作控制。此外，存在一些挑战，例如温度降低时API可能重结晶，这可以通过增加高粘度聚合物或增塑剂来解决。还有一种问题是离模膨胀现象，可以通过降低螺旋杆速度来减少。

静电纺丝法

静电纺丝法（Electrospinning）可以制备纳米级别的纤维丝。由于其比表面积大，可以提高载药量，并增强药物的溶解度和渗透性。此法制备的口腔薄膜具备优良的机械强度和柔韧性，可以实现药物的控释。

2、质量控制

质量控制研究应结合口腔膜剂的制剂特性和产品特性来确定。关注的指标包括但不限于机械性能（如耐折性、断裂强度、抗拉强度等）和生物学特性（如崩解/溶化时间、溶出度、刺激性、黏附性）。一些指标可能未被纳入注册标准，而是作为放行标准的一部分。

2010年，FDA批准了昂丹司琼口溶膜（ZUPLENZ®）上市。根据其FDA药学审评报告，质量标准涵盖了性状、鉴别、含量、有关物质、溶出度、含量均匀度和微生物限度等方面。与大多数普通片剂相比，ZUPLENZ®的溶出速度较快，能在4至21秒内完全溶解于舌上。

口腔膜剂无需液体辅助即可快速溶解，因此，溶出度和溶化时间（崩解时间）是关键的质量控制指标。在进行溶出度控制时，应考虑溶出装置的选择和溶出限度的设定。

体外研究中，通过比较参比制剂与自制样品的溶出相似性，可以在一定程度上降低体内生物不等效的风险。溶出度研究通常结合药物特性、产品设计，并参考FDA溶出度数据库等资源，以选择合适的溶出装置和方法（溶出介质、转速、取样点等）。

目前，尚无统一公认的口腔膜剂溶出方法。表4列出了FDA和日本上市的部分口腔膜剂的溶出度试验方法，常见的包括桨法、篮法、桨碟法和流通池法等。

由于口腔膜剂容易漂浮，有时会增加沉降篮装置，例如日本上市的昂丹司琼口溶膜（OD Film）采用了桨法加沉降篮装置；而美国上市的昂丹司琼口溶膜（ZUPLENZ®）则采用了桨碟法（配不锈钢网碟）。

溶化时间是特别关注的指标，其测定方法应模拟临床实际使用情况，并提供科学的限度。不同方法间的对比研究有时可以提供更充分的依据。

日本上市的多奈哌齐口溶膜的溶出度实验采用了桨法装置，溶出介质体积为900mL。自制样品在4种介质（pH=1.2、pH=4.0、pH=6.8和水）中，以50r/min的转速与参比制剂进行体外溶出实验对比；并在特定介质pH=6.8中，以100r/min的转速进行进一步对比。

结果显示，3mg规格在pH=4.0和水中与参比制剂的溶出行为不相似，而5mg和10mg规格在介质水中与参比制剂的溶出行为不相似，其他介质中溶出行为相似。由于药物在体内的行为复杂，体外溶出方法存在局限性，体外溶出可能仅在一定程度上预测体内行为。

临床试验中，采用与水同服和不与水同服的空腹生物等效性试验，两者均显示膜剂与片剂生物等效，表明水介质可能并不能很好地预测体内结果。

来源：新阳唯康

原文始发于微信公众号（雾化科技展）：Oral film formulations: A new frontier in high-end innovative preparations.

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